Archives: Projekti

IMI projekti

Evaluacija kinetičkih parametara i staničnih učinaka novih protuotrova baziranih na vitaminu B6 za tretman otrovanja visokotoksičnim organofosfatima

Trajanje: 2019.-2020.

Sažetak

Cilj ovdje predloženog istraživanja je odrediti terapijski potencijal novo sintetiziranih spojeva oksimskih derivata piridoksala. Piridoksal je jedan od šest spojeva iz skupine B6 vitamina (piridoksin, piridoksal, piridoksamin i njihovi 5′-fosfati). Pridioksal ima ulogu u metabolizmu aminokiselina, sintezi proteina, živčanih prijenosnika, eritrocita i prostaglanida koji su bitni za homeostazu organizma. Manjak piridoksala uzrokuje anemiju, dermatitis i oštećenje živaca (neuropatija) što je jedna i od posljedica dugoročne izloženosti organofosfatima. Obuhvaćeno istraživanje bit će stoga usmjereno utvrđivanju kinetičkih konstanti relevantnih za istraživanja oksimskih protuotrova te provjere toksičnosti na živčanim stanicama (SH-SY5Y) ciljnih organa djelovanja oksima.

Promjena vijabilnosti mišićnih stanica pod utjecajem oksimskih analoga

Ministarstvo znanosti i obrazovanja, hrvatsko-slovenska bilateralna suradnja, 2020.-2021.

Voditelj projekta:

Voditelj sa slovenske strane:

  • Sergej Pirkmajer, Ljubljana, Institut za patofiziologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Ljubljani, Slovenija

Suradnici (IMI):

Suradnici (PAFI):

  • Tomaž Marš
  • Katarina Miš
  • Klemen Dolinar
  • Vid Jan

 

Prostorna i vremenska distribucija pronosa onečišćivača (nitrati, fosfati, pesticidi, teški metali) iz poljoprivrede u različitim agroekološkim uvjetima

  • Naručitelj: Hrvatske vode, Ul. grada Vukovara 220, Zagreb (br. ugovora: 10-059/17)
  • Izvoditelj: Sveučilište u Zagrebu, Agronomski fakultet (AF)
  • Voditelj: Gabrijel Ondrašek, Zavod za melioracije, AF
  • Podizvoditelj: IMI, Jedinica za biokemiju i organsku analitičku kemiju
  • Suradnici s IMI-ja: Sanja Stipičević, Sanja Fingler Nuskern
  • Ukupna vrijednost: 646.250,00 HRK
  • Trajanje: 2017. – 2019.

SAŽETAK

Većina sredstava koja se primjenjuju sukladno načelima dobre poljoprivredne prakse u poljoprivrednoj proizvodnji je korisna, ali uslijed ispiranja u dublje slojeve tla i podzemnu vodu određene supstance (mineralna gnojiva i pesticidi) mogu uzrokovati ozbiljna onečišćenja i degradirati prirodne resurse. Tok vode u tlima ključan je proces koji utječe na količinu vode i njezinu kvalitetu u prirodi. Kako je transport onečišćivala u tlu usko povezan s kretanjem (tokom) vode, važno je pravilno procijeniti sve relevantne procese koji određuju tok vode u različitim agroekološkim sredinama.

Cilj studije je prostorno i vremenski kvantificirati raspršene izvore onečišćenja, koji potječu od aplikacije agrokemikalija na poljoprivredne površine, i kategorizirati mehanizme njihovog transporta (površinsko otjecanje, potpovršinsko otjecanje, zadržavanje na česticama tla, pronos do podzemnih voda, unos u organizme). Navedeno će se ispitati u prirodnim (stvarnim) i kontroliranim (laboratorijskim) uvjetima uz simulaciju različitih agroekoloških uvjeta (intenzitet oborina, tip tla, doze onečišćivača). Nakon provedenih laboratorijskih istraživanja predložiti će se numerički model (uz provedenu kalibraciju) pomoću kojeg će se moći simulirati razni scenariji (različiti intenziteti oborina, različite koncentracije i oblici onečišćivača, različiti tipovi tala) uz promjenu simulirane domene (povećanje dubine profila tla). Na taj način će se moći procijeniti potencijalna opasnost onečišćenja vodnih resursa u različitim agroekološkim uvjetima od strane različitih onečišćivača (nitrati, fosfati, pesticidi, teški metali) koji mogu biti uneseni u (agro)okoliš putem raznih poljoprivrednih aktivnosti.

 

Safe-by-Design Approach for Development of Nano-Enabled-Delivery Systems to Target the Brain – SENDER

PROJECT DESCRIPTION

The ultimate goal of proposed project is development of multifunctional nano-enabled drug delivery systems for brain (BRaiND) for efficient and safe treatment of abnormalities that follow debilitating brain conditions linked to aging and degeneration.  This will be achieved by following specific objectives:

– design, preparation and characterization of BRaiND;

– evaluation of BRaiND stability and fate in biological media;

– mechanistic and quantitative assessment of interaction of BRaiND with BBB;

– efficacy and safety profiling of BRaiND by a combined in vitro and in vivo approach.

BRaiND will be based on selenium or gold NPs, stabilized with polyethylene gylcol and functionalized with proteins that target the brain receptors. Such multifunctionalized system will be loaded with model neuroactive agents to demonstrate its efficacy, quality and safety. Careful in vitro and in vivo testings will be performed including stability and interactions of BRaiND in different biological media, BBB permeability, and efficacy of targeting specific brain sites, neuroprotective activity, and safety profiling. SENDER work plan is based on validated and standardized methodologies, as well as emerging new experimental techniques.

Considering the major challenges of translational research in neurodegenerative diseases, SENDER strategy is based on the Safe-by-Design approach and enabled by nanotechnological tools that analyze and manipulate biological processes at the nanoscale, where diseases initiate and progress.

PROJECT CONCEPT

TRANSAutophagy – European Network of Multidisciplinary Research and Translation of Autophagy knowledge (CA15138)

COST – European Cooperation in Science and Technology

Suradnica na projektu:

Poveznica: http://cost-transautophagy.eu/

Trajanje: 2016.-2020.

Voditelj : Dr. James MURRAY (School of Biochemistry & Immunology Trinity Biomedical Sciences Institute, Ireland, Dublin)

Sažetak
Autofagocitoza je važan mehanizam za održavanje homeostaze na staničnoj razini i razini organizma. Autofagocitoza  kontrolira ravnotežu hranjivih tvari i uklanja suvišne ili oštećene organele, pogrešno savijane  (engl. misfolded) proteine ​​i invaziju mikroorganizama. Kada je riječ o ljudskom zdravlju, nekoliko primjera ističe važnost ovog procesa kao terapijski cilj budući da modulacija autofagcitoze ima prepoznat potencijal za borbu protiv raka, lupus eritematozusa (već u fazi III), neurodegeneracije i infekcije, te je i ključna u strategijiu za usporavanje opadanja vitalnosti tkiva povezanog s godinama. Na biotehnološkom planu, inovativne primjene za optimalnu proizvodnju poljoprivredne hrane ili dobivanje alternativnih izvora energije iz mikroalgi mogući su modulacijom autofagocitoze. Te i proširene izglede poboljšat će TRANSAUTOPHAGY, konzorcij koji služi kao platforma za poduzeća, dionike i istraživače iz različitih disciplina (nanotehnolozi, bioinformatičari, fizičari, kemičari, biolozi i liječnici). Predviđene radionice potaknut će suradnju u znanstvenim istraživanjima promicanjem partnerstva, poticanjem otvorenih inovacija za kreativno rješavanje problema i pružanjem prilika za mlade istraživače i rodnu ravnotežu. Surađivat ćemo u stvaranju multidisciplinarnih otkrića o regulaciji autofagocitoze i koristiti ta znanja u biomedicinske i biotehnološke svrhe. Posebni odbori za širenje i prevođenje osigurat će društveni povrat ulaganja. Spektar očekivanih ishoda kreće se od preporuka za zdravo starenje ili prevenciju bolesti do otkrića novih terapija, komponenti koje se temelje na biološkoj osnovi ili nanouređaja sposobnih za selektivno moduliranje autofagije. Oni će imati klinički potencijal – kao antineoplastična, neuroprotektivna, antimikrobna ili imunomodulatorna sredstva – ili za iskorištavanje biljaka i mikroorganizama za učinkovite usjeve i proizvodnju energije.

 

Analiza interakcija butirilkolinesteraze s novim inhibitorima i reaktivatorima – AnalyseBChE

3.10.2018.-2.10.2022.

SAŽETAK
Inhibicija ljudske butirilkolinesteraze (BChE) vezanjem spojeva na katalitički serin ima iznimnu ulogu u detoksikaciji i zaštiti organizma od ksenobiotika kao što su organofosfati (OP) te u metabolizmu lijekova kao što su karbamat bambuterol i fenotiazin etopropazin. Međutim, unatoč ovoj važnoj ulozi BChE, proučavanje kinetike tog enzima uglavnom je vezano uz istraživanje srodnog enzima acetilkolinesteraze (AChE) ključne za prijenos živčanih impulsa. Štoviše, reaktivatori inhibirane BChE, kao i lijekovi koji se koriste za liječenje neurodegenerativnih bolesti, sintetizirani su empirijski prije razriješenja kristalne strukture enzima. Zbog specifičnosti aktivnog mjesta BChE afinitet enzima te inhibicija i brzina reaktivacije nisu do sada detaljno istražene. Isto tako naša istraživanja ukazuju da na brzinu reakcije reaktivacije značajno utječe dizajn eksperimenta te reakcije poput oksimolize i reverzibilne inhibicije, kao i adekvatna razrjeđenja u Ellmanovoj metodi potrebna za zaustavljanje ovih reakcija. Stoga je cilj ovog projekta detaljno istražiti mehanizme interakcija BChE i moguća ograničenja, koristeći cjelovitu analizu dosadašnjih spoznaja te istraživanjem interakcija BChE s poznatim i novim spojevima. Biokemijski mehanizam enzimskih interakcija proučavat će se na molekulskom nivou pomoću in silico, in vitro i ex vivo metoda. Kinetičke konstante ispitivanih reakcija odredit će se na temelju poznatih kinetičkih modela, dok će u slučaju ne standardne regresijse biti razvijeni novi kinetički modeli. Ove složene analize dat će uvid u strukturna svojstva koje neki spoj mora zadovoljiti kako bi ostvario produktivne interakcije s BChE čime će se stvoriti osnove za dizajn i sintezu reaktivatora fosfilirane BChE kao i potencijalnih lijekova za bolesti koje uključuju inhibiciju BChE. Stoga, rezultati ovog projekta će otvoriti nove perspektive, a njihov će utjecaj izaći iz okvira istraživanja kolinesteraza.

ODABRANE PUBLIKACIJE

  1. T. Zorbaz, P. Mišetić, N. Probst, S. Žunec, A. Zandona, G. Mendaš, V. Micek, N. Maček Hrvat, M. Katalinić, A. Braïki, L. Jean, P.-Y. Renard,V. Gabelica Marković, Z. Kovarik. Pharmacokinetic evaluation of brain penetrating morpholine-3-hydroxy-2-pyridine oxime as an antidote for nerve agent poisoning. ACS Chemical Neuroscience (2020) [IF=3.861, Q1].
  2. I. Šagud, N. Maček Hrvat, A. Grgičević, T. Čadež, J. Hodak, M. Dragojević, K. Lasić, Z. Kovarik, I.Škorić. Design, synthesis and cholinesterase inhibitory properties of new oxazole benzylamine derivatives. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry (2020) [IF=4.027, Q1].
  3. N. Macek Hrvat, J. Kalisiak, G. Šinko, Z. Radić, K. B. Sharpless, P. Taylor, Z. Kovarik. Evaluation of high-affinity phenyltetrahydroisoquinoline aldoximes, linked through anti-triazoles, as reactivators of phosphylated cholinesterases. Toxicology Letters (2020) [IF=3,499, Q2].
  4. T. Zorbaz, D. Malinak, K. Kuca, K. Musilek, Z. Kovarik. Butyrylcholinesterase inhibited by nerve agents is efficiently reactivated with chlorinated pyridinium oximes. Chemico-Biological Interactions (2019) [IF=3.407, Q2].
  5. A. Bosak, D. M. Opsenica, G. Šinko, M. Zlatar, Z. Kovarik. Structural aspects of 4-aminoquinolines as reversible inhibitors of human acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase. Chemico-Biological Interactions. [IF=3.407, Q2].
  6. Z. Kovarik, N. Maček Hrvat, J. Kalisiak, M. Katalinić,R. K. Sit, T. Zorbaz, Z. Radić, V. V. Fokin, K. B. Sharpless, P. Taylor. Counteracting tabun inhibition by reactivation by pyridinium aldoximes that interact with active center gorge mutants of acetylcholinesterase. Toxicology and Applied Pharmacology. [IF=3,585; Q1].

OSTALE PUBLIKACIJE

Dostupne na: http://bib.irb.hr/lista-radova?sif_proj=HRZZ-IP-2018-01-7683&period=2007

JAVNA/POZVANA PREDAVANJA

  1. Tamara Zorbaz, David Malinak, Tereza Hofmanova, Nikola Maraković, Suzana Žunec, Nikolina Maček Hrvat, Rudolf Andrys, Miroslav Psotka, Antonio Zandona, Jana Svobodova, Lukas Prchal Sanja Fingler, Maja Katalinić, Zrinka Kovarik, Kamil Musilek. Halogen substituents enhance oxime nucleophilicity for reactivation of cholinesterases inhibited by nerve agents. European Journal of Medicinal Chemistry, 238 (2022) 114377.
  2. Tena Čadež, Dora Kolić, Goran Šinko, Zrinka Kovarik. Assessment of four organophosphorus pesticides as inhibitors of human acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase. Scientific Reports, 11 (2021) 21486.
  3. T. Zorbaz: Pharmacodynamic and pharmacokinetic evaluation of morpholine-3-hydroxy-2-pyridine oxime, centrally active antidote for nerve agent poisoning. HDBMB2019 Kongres “Crossroads in Life Sciences”, Lovran, Hrvatska, 2019.
  4. Z. Kovarik: Nerve agent bioscavengers based on an efficient oxime-assisted reactivation of cholinesterases. 3rd International Conference CBRNE Research and Innovation, Nantes, France, 2019.
  5. Z. Kovarik, Zrinka: Novel oximes in counteracting organophosphates exposure. The 17th Medical Chemical Defense Conference “Chemical Warfare Agents – old problems and new challenges”, München, Njemačka, 2019.
  6. T. Zorbaz: Novi pristup analizi oksima dizajniranih za zaštitu središnjeg živčanog sustava pri trovanju organofosfornim spojevima, IMI; 3.12.2018.
  7. A. Matošević: Synthesis of biscarbamates as potential selective inhibitors of butyrylcholinesterase. 2nd Mini-symposium of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Young Medicinal Chemist`s Meeting; 6.11.2018.

NAGRADE

  1. Z. Kovarik: Godišnja nagrada za Izniman doprinos razvoju molekularnih znanosti o životu, Hrvatsko društvo za biokemiju i molekularnu biologiju (HDBMB), 2018.
  2. Z. Kovarik: Annual Award for Science, natural sciences; Ministry of Science and Education, Hrvatska, 2018. (PDF)
  3. Z. Kovarik: Panel Excellence Award, Sjevernoatlantski savez (NATO), Organizacija za znanost i tehnologiju.
  4. T. Zorbaz: Nagrada za poster, Kongres Hrvatskog društva za biokemiju i molekularnu biologiju HDBMB2019 „Crossroads in Life Sciences“, Lovran, Hrvatska (25.-28.9.2019.)
  • Panel Excellence Award Sjevernoatlantskog saveza (NATO) i Godišnja nagrada Hrvatskog društva za biokemiju i molekularnu biologiju

  • Nagrada za poster, Kongres Hrvatskog društva za biokemiju i molekularnu biologiju „Crossroads in Life Sciences“, Lovran, Hrvatska (25.-28.9.2019.)

 

Postojani organoklorovi spojevi u majčinom mlijeku i njihov mogući učinak na razinu primarnih oštećenja DNA u ljudskim stanicama

  • Ministarstvo znanosti i obrazovanja, hrvatsko-srpska bilateralna suradnja, 2019.-2022.

Voditelj sa srpske strane

Suradnici (IMI)

Suradnica sa Sveučilišta u Zadru

Suradnici sa srpske strane

  • Aleksandar Popović, Katedra za primenjenu hemiju, Hemijski fakultet Univerziteta u Beogradu
  • Andreja Stojić, Institut za fiziku Beograd, Institut od nacionalnog značaja za Republiku Srbiju, Univerzitet u Beogradu
  • Tijana Miličević, Institut za fiziku Beograd, Institut od nacionalnog značaja za Republiku Srbiju, Univerzitet u Beogradu
  • Mirjana Perišić, Institut za fiziku Beograd, Institut od nacionalnog značaja za Republiku Srbiju, Univerzitet u Beogradu

 

Postojana organska zagađivala – procjena utjecaja na okoliš i stabilnost genetičkog materijala čovjeka

  • interni institutski projekt – institucijsko financiranje znanstvene djelatnosti, 2018.-2021.

Suradnici:

Jedinica za biokemiju i organsku analitičku kemiju, IMI

Jedinica za mutagenezu, IMI

Odjel za ekologiju, agronomiju i akvakulturu Sveučilišta u Zadru

  • Bosiljka Mustać

Institut za fiziku Beograd, Institut od nacionalnog značaja za Republiku Srbiju, Univerzitet u Beogradu, Srbija

 

Science-Based Risk Governance of Nanotechnology (RISKGONE)

Partners: 22 partners, 15 EU countries, USA and Iran

Web: https://riskgone.wp.nilu.no/

Duration: 2019-2023

Project coordinator: NILU, Norsk institutt for luftforskning, Kjeller, Norway

  • Coordinator: Prof Maria Dusinska
  • Deputy Coordinator: Dr. Tommaso Serchi
  • Project manager: Dr. Eleonora Marta Longhin

The RiskGONE project aims to establish a pan-European nano-technology risk governance council equipped with a solid framework for risk assessment and risk management procedures for consistent governance of engineered nanomaterials.

WHY RiskGONE?

Engineered nanomaterials are used in a wide range of products providing novel or improved functions and a ground-braking innovation potential thanks to their unprecedented physico-chemical features. However, there is still limited knowledge about the risks connected to the widespread use of nanomaterials. Potential risks include human and environmental health. Their understanding by all stakeholders (including general public, academia, regulators, civil society and companies) is pivotal for the correct governance of this technology. This calls for a flexible and robust public policy framework that can balance between uncertainty, benefits, hazards and risks.
Such framework must be based on scientific evidence supporting a clear understanding of risks, their assessment and management within wider societal considerations.

OUR OBJECTIVES

  • Establish a science-based nanomaterials safety governance body, in the form of a pan-European transparent, science- based and self-sustained Risk Governance Council, representing EU Member States and public authorities, scientific experts, civil society and industry.
  • Provide transparent and understandable risk-assessment and decision-making tools based on a Cloud Platform.
  • Develop a modular risk governance decision-making framework addressing different aspects of governance (such as social and economic impact, health risk, etc.).
  • Produce nano-specific draft guidance documents to support risk governance of nanomaterials.
  • Allow for smooth communication between stakeholders and civil society for what concerns governance of nanomaterials.

PROJECT STRUCTURE & PARTNERSHIPS

The project’s activities are balanced between experimental and theoretical work. RiskGONE will focus on:

  • Risk governance framework and council
  • Risk-benefit assessment
  • Characterisation in vitro dosimetry and environmental fate
  • Human hazard assessment
  • Eco-toxicological hazard assessment
  • Ethical issues

RiskGONE actively contributes to the activities of the Nano Safety Cluster.
RiskGONE is also part of a cluster of H2020 projects addressing specific support tools to better predict human health and environmental impacts of nanomaterials, as well as to guide the decision-making process, and the more holistic safety governance of nanomaterials.