IMI - Webmail

Dizajn, sinteza i evaluacija novih protuotrova kod trovanja živčanim bojnim otrovima i pesticidima – CHOLINESTERASE

Voditelj projekta: Zrinka Kovarik

Suradnici

1.10.2014.-30.9.2018.

SAŽETAK
Glavni cilj ovoga projekta je razviti nove spojeve koji bi služili kao učinkovitiji protulijekovi i unaprijedili liječenje otrovanja visokotoksičnim organofosfornim (OP) spojevima. OP-i koji se rabe kao pesticidi zaslužni su godišnje u svijetu za preko 3.000.000 zabilježenih slučajnih ili namjernih trovanja. Nadalje, OP-i koji se rabe kao bojni otrovi (soman, sarin, tabun, VX) predstavljaju prijetnju posredstvom terorističkih napada i ratnih sukoba, kao što je nedavno bio slučaj u Siriji. Glavne mete OP-a su kolinesteraze acetilkolinesteraza (AChE), ključni enzim pri neurotransmisiji, i butirilkolinesteraza (BChE), njen pričuvni enzim. Međutim, protulijekovi trenutačno u uporabi, koji djeluju kao reaktivatori inhibirane AChE, empirijski su sintetizirani prije no što su kristalne strukture oba enzima razriješene. Uslijed strukturalnih zahtjeva, njihov afinitet vezivanja i brzina reaktivacije nisu dobro balansirani. Ovaj projekt oslanja se na nove spojeve kako bi stekao bolji uvid u mehanističku osnovu ograničenja reaktivacije i pronašao nove učinkovite predvodne spojeve za daljnja in vivo istraživanja. Kombiniramo nekoliko pristupa, među kojima su: istraživanje osjetljivog međuodnosa između ova dva sestrinska enzima, računalna i eksperimentalna istraživanja interakcija između kolinesteraza i širokog raspona liganda s ciljem definiranja poželjnih karakteristika za potencijalne protulijekove, in silico dizajn novih spojeva koji uvjetuju naknadnu sintezu odabranih predvodnih spojeva, te temeljita in vitro i in vivo eksperimentalna procjena vođena strogim kriterijima uloženog i dobivenog. Naš sveobuhvatni pristup omogućuje ispitivanje široke palete kandidata na pouzdaniji način i dobivanje nedvosmislenih rezultata za buduća unaprijeđenja liječenja protulijekovima. Opisani pristup nam također omogućuje istraživanje drugih mogućih liječenja trovanja OP-ima, kao što je npr. upotreba visokoučinkovitih bioloških čistila (eng. bioscavengers). Mnogi potencijalni pronalasci ovoga projekta odrazit će se na područja daleko šira od razine kolinesteraza.

IZABRANE PUBLIKACIJE

  1. Z. Kovarik, J. Kalisiak, N. Maček Hrvat, M. Katalinić, T. Zorbaz, S. Žunec, C. Green, Z. Radić, V. V. Fokin, K. B. Sharpless, P. Taylor: Reversal of tabun toxicity enabled by a triazole-annulated oxime library – reactivators of acetylcholinesterase. Chemistry – A European Journal (2018) [IF = 5.317, Q1].
  2. T. Zorbaz, D. Malinak, N. Maraković, N. Maček Hrvat, A. Zandona, M. Novotny, A. Skarka, R. Andrys, M. Benkova, O. Soukup, M. Katalinić, K. Kuca, Z. Kovarik, K. Musilek: Pyridinium Oximes with Ortho-Positioned Chlorine Moiety Exhibit Improved Physicochemical Properties and Efficient Reactivation of Human Acetylcholinesterase Inhibited by Several Nerve Agents. Journal of Medicinal Chemistry 61 (2018) 10753–10766 [IF = 6.253, Q1].
  3. M. Katalinić, G. Šinko, N. Maček Hrvat, T. Zorbaz, A. Bosak, Z. Kovarik. Oxime-assisted reactivation of tabun-inhibited acetylcholinesterase analysed by active site mutations. Toxicology 104-113 (2018) 406–407 [IF = 3.265, Q2].
  4. T. Zorbaz, A. Braïki, N. Maraković, J. Renou, E. de la Mora, N. Maček Hrvat, M. Katalinić, I. Silman, J. L. Sussman, G. Mercey, C. Gomez, R. Mougeot, B. Pérez, R. Baati, F. Nachon, M. Weik, L. Jean, Z. Kovarik, P.-Y. Renard: Potent 3-hydroxy-2-pyridine aldoxime reactivators of organophosphate-inhibited cholinesterases with predicted bloodbrain barrier penetration, Chemistry – A European Journal (2018) [IF = 5.317, Q1].
  5. Maček Hrvat, T. Zorbaz, G. Šinko, Z. Kovarik: The estimation of oxime efficiency is affected by the experimental design of phosphylated acetylcholinesterase reactivation, Toxicology letters (2017) [IF=3.858, Q1].
  6. Bosak, A. Knezević, I. Gazić Smilović, G. Šinko, Z. Kovarik: Resorcinol-, catechol- and saligenin-based bronchodilating beta2-agonists as inhibitors of human cholinesterase activity, Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 32 (2017) 789–797 [IF = 4.293, Q1].
  7. Maček Hrvat, S. Žunec, P. Taylor, Z. Radić, Z. Kovarik: HI-6 assisted catalytic scavenging of VX by acetylcholinesterase choline binding site mutants, Chemico-biological interactions 259 (2016) B 148-153 [IF=2.618, Q2].
  8. Maraković, A. Knežević, V. Vinković, Z. Kovarik, G. Šinko: Design and synthesis of N-substituted-2-hydroxyiminoacetamides and interactions with cholinesterases, Chemico-biological interactions 259 (2016) B 122–132 [IF=2.618, Q2].
  9. Katalinić, N. Maček Hrvat, K. Baumann, S. Morasi Piperčić, S. Makarić, S. Tomić, O. Jović, T. Hrenar, A. Miličević, D. Jelić, S. Žunec, 
I. Primožič, Z. Kovarik: A comprehensive evaluation of novel oximes in creation of butyrylcholinesterase-based nerve agent bioscavengers, Toxicology and Applied Pharmacology 310 (2016) 195–204 [IF = 3.791, Q1].

OSTALE PUBLIKACIJE

Dostupne na poveznici.

POZVANA/JAVNA PREDAVANJA

  1. T. Zorbaz: Novi pristup analizi oksima dizajniranih za zaštitu središnjeg živčanog sustava pri trovanju organofosfornim spojevima, 3.12.2018., organizator: IMI.
  2. Z. Kovarik: Pseudo-catalytic nerve agents scavenging by acetylcholinesterase assisted with aldoximes, 11.10.2018., organizatori: Cuban Society of Chemistry (SCQ) and Latin-American Federation of Chemical Associations (FLAQ), „33. Latin-American Congreee of Chemistry (33-CLAQ) and X Congress of Chemical Sciences, Technology and Inovation“ (QUIMICUBA 2018), Havana, Kuba.
  3. Z. Kovarik: Enhancement in pyridinium oxime-assisted reactivation of tabun-inhibited acetylcholinesterase achieved by active site mutations, 10.9.2018., organizator: University of Defence, Faculty of Military Health Sciences, Czech Republic, „The 13th International Meeting on Cholinesterases and the 7th International Conference on Paraoxonases“, Hradec Králové, Republika Češka.
  4. G. Šinko: Assessment of scoring functions for AChE-ligand interactions, 10.9.2018., organizator: University of Defence, Faculty of Military Health Sciences, Czech Republic, „The 13th International Meeting on Cholinesterases and the 7th International Conference on Paraoxonases“, Hradec Králové, Republika Češka.
  5. T. Zorbaz: Potent lipophilic reactivators of phosphorylated cholinesterases are not cytotoxic and are metabolically stable, 4.9.2018., organizator: Mađarsko biokemijsko društvo, Slovensko biokemijsko društvo, Hrvatsko društvo za biokemiju i molekularnu biologiju, FEBS3+ conference „From molecules to living systems“, Siófok, Mađarska, 2018.
  6. Z. Kovarik: Reactivation of inhibited acetylcholinesterase with newly synthesized chlorinated pyridinium aldoximes, 9.7.2018., organizator: FEBS, „ FEBS Open Bio, 43rd FEBS Congress“, Prag, Češka Republika.
  7. Z. Kovarik: Catalytic organophosphorus compounds scavenging by acetylcholinesterase assisted with aldoximes, 31.8.2017., organizator: St. John’s University, College of Pharmacy and Health Sciences, Jamaica, Queens, NY, SAD
  8. M. Katalinić: Organophosphorus compound poisoning: from benchtop to clinic and back, 28.5.2017., organizator: „Skeletal muscle research – from cell to human 2017ˮ, Symposium and Workshop, Ljubljana, Slovenija.
  9. N. Maraković: Development of new chiral 2-hydroxyiminoacetamide reactivators of phosphylated cholinesterases, 20.6.2017., organizator: Université de Rouen, Rouen, Francuska
  10. M. Katalinić: Terapija kod otrovanja organofosfornim spojevima: od laboratorija do klinike i nazad, 13.6.2017., organizator: Hrvatsko društvo za biokemiju i molekularnu biologiju
  11. T. Zorbaz: New uncharged potent reactivators of AChE and BChE inhibited by nerve agents, 5.4.2017., organizator: Bundeswehr Institute of Pharmacology and Toxicology, München, Njemačka
  12. N. Maček Hrvat: Sva lica organofosfata, 25.11.2016., organizator: IMI
  13. Z. Kovarik: Efficient detoxification of soman, tabun, and VX by oxime assisted reactivation of acetylcholinesterase mutants, 20.10.2016., organizator: „The XVth International Symposium on Cholinergic Mechanismsˮ, Marseille, Francuska
  14. T. Zorbaz: The effects of organophosphorus compounds and novel antidotes on human neuronal cells, 18.10.2016., organizator: Société des Neurosciences, Marseille, Francuska
  15. Z. Kovarik: Katalitička detoksikacija organofosfornih spojeva acetilkolinesterazom s aldoksimima, 12.7.2016., organizator: Institut Ruđer Bošković
  16. A. Bosak: Enzimi: što s njima, a što bez njih? 27.11.2015., organizator: IMI
  17. M. Katalinić: Efficiency of imidazolium based oximes in reactivation of organophosphorus compound‐inhibited cholinesterases, 29.9.2015., organizator: „12th International Meeting on Cholinesterases and 6th Paraoxonase Conferenceˮ, Elche, Španjolska
  18. Z. Kovarik: Catalytic organophosphorus compounds scavenging by acetylcholinesterase assisted with aldoximes, 28.9.2015., organizator: „12th International Meeting on Cholinesterases and 6th Paraoxonase Conferenceˮ, Elche, Španjolska
  19. Z. Kovarik: Catalytic scavenging of nerve agents by acetylcholinesterase assisted with aldoximes, 19.5.2015., organizator: Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California, San Diego, La Jolla, CA, SAD
  20. Z. Kovarik: Katalitička razgradnja organofosfornih spojeva pomoću acetilkolinesteraze i aldoksima, 22.4.2015., organizator: „24. Hrvatski skup kemičara i kemijskih inženjeraˮ, Zagreb, Hrvatska
  21. Z. Kovarik: Kolinesteraze: ranjive mete ili novi štit u trovanju organofosfornim spojevima, 31.3.2015., organizator: IMI
  22. Z. Kovarik: Rat i mir u svijetu kolinesteraza, 25.2.2015., organizator: Hrvatsko prirodoslovno društvo
  23. A. Bosak: Metaproterenol, isoproterenol and their bisdimethylcarbamate derivatives as human cholinesterase inhibitors, 12.12.2014., organizator: IMI
  24. Z. Radić: Novel (bio)molecules for new organophosphate intoxication treatments, 25.9.2014., organizator: „The Interplay of Biomolecules”, Kongres Hrvatskog društva za biokemiju i molekularnu biologiju, Zadar, Hrvatska

RADIONICE

  1. Reactivators and Medical Countermeasures against Nerve Agents, 14. – 15. svibnja 2018., Hotel Palace, Zagreb, Hrvatska. ABSTRACTS

PRIZNANJA

  1. Zorbaz: FEBS Junior travel fellowship za sudjelovanje na FEBS3+ conference „From molecules to living systems”, Siófok, Mađarska, 2018
  2. Zorbaz: Stipendija za sudjelovanje na 13th International Meeting on Cholinesterases and the 7th International Conference on Paraoxonases, Hradec Králové, Češka Republika, 2018.
  3. T. Zorbaz: Nagrada za poster na The 13th International Meeting on Cholinesterases and the 7th International Conference on Paraoxonases, Hradec Králové, Češka, 2018. Poveznica
  4. T. Zorbaz: Stipendija za sudjelovanje na 17th FEBS Young Scientists’ Forum (YSF) i 42nd FEBS Congress “From molecules to cells and back”, Jeruzalem, Izrael (7.-14.9.2017.)
  5. T. Zorbaz: Nagrada za poster (3. mjesto) na 16th Medical Chemical Defence Conference Poster Award, München, Njemačka, 2017. Poveznica
  6. T. Zorbaz:  Nagrada za poster ISN/IBRO-PERC Young Investigator Poster Prize (International Society of Neurochemistry/International Brain Research Organization-Pan European Regional Committee), XVth International Symposium on Cholinergic Mechanisms, Marseille, Francuska, 2016.
  7. T. Zorbaz: Stipendija od Francuske Vlade za jednomjesečno stručno usavršavanje u Francuskoj u 2016. godini
  8. M. Katalinić: dobitnica „B.P. Doctor Young Investigator Award“ koja se dodjeljuje uspješnim mladim znanstvenicima iz područja istraživanja kolinesteraza 2015.
  9. M. Katalinić: Nagrada za poster na FEBS 3+ Meeting „Molecules of Life”, Portorož, Slovenija, 2015.