Molekularni mehanizmi toksičnosti protuotrova i potencijalnih lijekova – CellToxTargets

Hrvatska zaklada za znanost

Voditelj projekta: Maja Katalinić

Suradnici na projektu:

Sergej Pirkmajer, Ivana Vrhovac Madunić, Antonio Zandona

Trajanje: 1. 3. 2018. – 28. 2. 2023.

Vrijednost financiranja: 1.693.000,00 HRK

Sažetak
Predloženi projekt predstavlja nov i inovativan pristup u istraživanju protuotrova organofosfornim spojevima (OP), s potencijalom opće primjene u području dizajna novih lijekova. Glavni cilj predloženog projekta je odgovoriti na pitanje kako protuotrovi i potencijalni lijekovi djeluju na staničnoj razini te otkriti mehanizme okidače za neželjene učinke ili nuspojave in vivo. Kako bi se utvrdio mehanizam koji stoji iza takve toksičnosti spojeva i kako bi se potpomognula učinkovitija selekcija kandidata za razvoj lijeka, primijenit će se specifični pretklinički probir temeljen na staničnim testovima. Unutar predloženog projekta ispitat ćemo nekoliko strukturno povezanih setova spojeva. Po dobivanju rezultata istraživanja, moći ćemo primijeniti pristup analize strukture i aktivnosti kako bismo odredili moguće strukturne značajke ispitanih spojeva odgovorne za određene učinke. Tako se značajke poput tih mogu modificirati u ranoj fazi poboljšanja strukture vodećeg spoja bez provođenja ikakvih studija in vivo. To će omogućiti i učinkovitije povratne informacije istraživačima koji rade na oblikovanju npr. protuotrova i doprinijeti razvoju djelotvornije terapije za trovanje OP spojevima. Očekujemo i identifikaciju novih farmakoloških meta na staničnoj razini, kao i mogućnost istraživanja njihovog terapijskog potencijala. Jedna takva meta kod tretmana trovanja OP-ovima, koja je identificirana u našem istraživanju, je novi enzim NRE. Stoga ćemo ispitati ulogu i funkciju ovog enzima i odgovoriti bi li se isti mogao razmatrati kao ciljna molekula u liječenju otrovanja OP-ima ili bi mogao imati indikaciju u liječenju drugih stanja i bolesti. Ovi bi rezultati otvorili i novu perspektivu s utjecajem koji nadilazi prvotno polje primjene. Uz ovaj znanstveni dio, iskusni i kvalificirani istraživački tim nastavit će poticati prijenos tehnologije putem raznih suradnji, kontinuirane nadogradnje i unaprjeđenja metoda te osposobljavanjem u području specifičnih vještina.


Izvedbeni plan dvije glavne projektne aktivnosti

  • Djelovanja novih protuotrova i lijekova na nivou stanica

  • Određivanje uloge NRE enzima u stanici i potencijala da postane nova meta tretmana trovanja OP spojevima.

Izabrane publikacije

  1. Zorbaz et al. Pyridinium oximes with ortho-positioned chlorine moiety exhibit improved physico- chemical properties and efficient reactivation of human acetylcholinesterase inhibited by several nerve agents. Journal of Medicinal Chemistry, (2018), 61(23):10753-10766. doi:10.1021/acs.jmedchem.8b01398 [IF = 6.253, Q1].

Ostale publikacije su dostupne na poveznici https://www.bib.irb.hr/pregled/projekti/HRZZ-UIP-2017-05-7260

Predavanja

  1. Maja Katalinić. Molecular mechanisms underlying the toxicity of antidotes and potential drugs. Workshop: „Reactivators and Medical Countermeasures against Nerve Agents and Pesticides“, 14-16.05.2018., Zagreb, Hrvatska. Arhiv za higijenu rada i toksikologiju 2018; 69:A32-A43.

Popularizacija znanosti

  1. Katalinić, Maja, Sarin, VX, Novichok – zašto su još uvijek prijetnja? Dani strukovnih nastavnika, 22-24.10.2018. Šibenik, Hrvatska. https://danistrukovnihnastavnika2018.weebly.com/
  2. Antonio Zandona, Mehanizam toksičnosti ksenobiotika i potencijalnih lijekova, Dan karijera na PMF-u, WorkIn’ Science – WISe, 07.11.2018., PMF, Zagreb., http://wise.pmf.unizg.hr/

Slika 2. Predavači i predstavnici na Danima karijera na PMF-u, WorkIn’ Science – WISe

  1. Antonio Zandona, Molekularni mehanizmi toksičnosti protuotrova i potencijalnih lijekova Znanstveni razgovori mladih, mini simpozij IMI, 21.11.2018., Zagreb, https://www.imi.hr/hr/2018/13/11/znanstveni-razgovori-mladih/
  2. Antonio Zandona, Maja Katalinić, Molekularni mehanizmi toksičnosti protuotrova i potencijalnih lijekova, Gostovanje u emisiji o znanosti Treći element na HTV3, 12.12.2018. u epizodi pod nazivom “Pazi, otrov!”, https://www.youtube.com/watch?v=QcRg3gCQpG4,

  1. Antonio Zandona, Maja Katalinić, Ivana Vrhovac, Putovanje po stanicama, Znanstveni kolačići, prezentacija, Dani otvorenih vrata IMI 2018, 27. i 28.3.2018. https://www.imi.hr/dov2018/program/

Priznanja

  1. Antonio Zandona: Stipendija za sudjelovanje na 13thInternational Meeting on Cholinesterases and the 7th International Conference on Paraoxonases, Hradec Králové, Češka Republika, 2018.
  2. Antonio Zandona: Stipendija za sudjelovanje na 19th FEBS Young Scientists’ Forum (YSF) i 44nd FEBS Congress “From molecules to cells and back”, Krakow, Poljska (3.-11.7.2019.)