IMI - Webmail

Molekularni mehanizmi toksičnosti protuotrova i potencijalnih lijekova – CellToxTargets

Hrvatska zaklada za znanost

Voditelj projekta: Maja Katalinić

Suradnici na projektu:

Sergej Pirkmajer, Ivana Vrhovac Madunić, Antonio Zandona, Josip Madunić, Nikola Maraković, Ana-Marija Lulić

Trajanje: 1. 3. 2018. – 28. 2. 2023.

Vrijednost financiranja: 1.693.000,00 HRK

Sažetak
Predloženi projekt predstavlja nov i inovativan pristup u istraživanju protuotrova organofosfornim spojevima (OP), s potencijalom opće primjene u području dizajna novih lijekova. Glavni cilj predloženog projekta je odgovoriti na pitanje kako protuotrovi i potencijalni lijekovi djeluju na staničnoj razini te otkriti mehanizme okidače za neželjene učinke ili nuspojave in vivo. Kako bi se utvrdio mehanizam koji stoji iza takve toksičnosti spojeva i kako bi se potpomognula učinkovitija selekcija kandidata za razvoj lijeka, primijenit će se specifični pretklinički probir temeljen na staničnim testovima. Unutar predloženog projekta ispitat ćemo nekoliko strukturno povezanih setova spojeva. Po dobivanju rezultata istraživanja, moći ćemo primijeniti pristup analize strukture i aktivnosti kako bismo odredili moguće strukturne značajke ispitanih spojeva odgovorne za određene učinke. Tako se značajke poput tih mogu modificirati u ranoj fazi poboljšanja strukture vodećeg spoja bez provođenja ikakvih studija in vivo. To će omogućiti i učinkovitije povratne informacije istraživačima koji rade na oblikovanju npr. protuotrova i doprinijeti razvoju djelotvornije terapije za trovanje OP spojevima. Očekujemo i identifikaciju novih farmakoloških meta na staničnoj razini, kao i mogućnost istraživanja njihovog terapijskog potencijala. Jedna takva meta kod tretmana trovanja OP-ovima, koja je identificirana u našem istraživanju, je novi enzim NRE. Stoga ćemo ispitati ulogu i funkciju ovog enzima i odgovoriti bi li se isti mogao razmatrati kao ciljna molekula u liječenju otrovanja OP-ima ili bi mogao imati indikaciju u liječenju drugih stanja i bolesti. Ovi bi rezultati otvorili i novu perspektivu s utjecajem koji nadilazi prvotno polje primjene. Uz ovaj znanstveni dio, iskusni i kvalificirani istraživački tim nastavit će poticati prijenos tehnologije putem raznih suradnji, kontinuirane nadogradnje i unaprjeđenja metoda te osposobljavanjem u području specifičnih vještina.

Istraživački tim

Izvedbeni plan dvije glavne projektne aktivnosti

  • Djelovanja novih protuotrova i lijekova na nivou stanica

  • Određivanje uloge NRE enzima u stanici i potencijala da postane nova meta tretmana trovanja OP spojevima.

NOVOSTI:

Održan završni Simpozij „Cell-Based Research in Toxicology and Drug Design” projekta „Molecular mechanisms underlying the toxicity of antidotes and potential drugs – CellToxTargets“.

Simpozij „Cell-Based Research in Toxicology and Drug Design” održan je u hotelu Dubrovnik u Zagrebu 26. siječnja 2023. godine s glavnim ciljem diseminacije rezultata dobivenih u okviru projekta HrZZ-UIP-05-7260 CellToxTargets i rasprave o njima s kolegama iz različitih područja istraživanja. Organizaciju Simpozija podržali su Hrvatska zaklada za znanost (potpora br. HrZZ-UIP-2017-05-7260, CellToxTargets) i Institut za medicinska istraživanja i medicinu rada. Također, pokrovitelji organizacije su bile firme Kefo doo, Jasika doo. i Medic doo.

Simpozij je okupio 31 sudionika, uključujući iskusne znanstvenike, svaki stručnjak za određeno područje (od kinetike do metabolizma i staničnih istraživanja), uz doktorande i poslijedoktorande, kao i predstavnike industrije, koji su predstavili svoja najnovija istraživačka dostignuća.

Znanstveni program bio je podijeljen u pet sekcija koje su obuhvaćale teme od novih pristupa u razvoju lijekova, lijekova na bazi liganada kolinesteraza i biokemije u istraživanju povezanih s lijekovima, dajući sudionicima priliku za plodnu raspravu i otvarajući nove mogućnosti za suradnju i ideje za buduća istraživanja.

Bilo nam je jako drago što smo mogli ugostiti eminentne znanstvenike prof. Miguela Castanha i dr. Veru Neves s Instituta za molekularnu medicinu Lisabon, Portugal, prof. Pierre-Yvesa Renarda sa Normandie Univ, UNIROUEN, Rouen, Francuska, te dr. Jelenu Krstić s Gottfrieda Schatz Istraživački centar za staničnu signalizaciju, metabolizam i starenje, Medicinsko sveučilište u Grazu, Austrija, koji su održali četiri inspirativna predavanja koja predstavljaju nova i zanimljiva otkrića u različitim područjima biokemije i molekularne biologije.

Simpozij je bio korisno znanstveno i osobno iskustvo za nas, te bismo željeli izraziti našu iskrenu zahvalu svim govornicima i sudionicima što su podijelili svoje rezultate i doprinijeli izvrsnosti našeg znanstvenog programa. Zahvaljujemo Hrvatskoj zakladi za znanost i Institutu za medicinska istraživanja i medicinu rada na podršci, te sponzorima koji su svojim doprinosom bili neprocjenjivi u ukupnom uspjehu Simpozija.

Izabrane publikacije

Poglavlja u knjizi:

  1. Marš, Tomaž; Miš, Katarina; Katalinić, Maja; Pegan, Katarina; Grubič, Zoran; Pirkmajer, Sergej The effects of organophosphates in the early stages of human skeletal muscle regeneration. Handbook of Toxicology of Chemical Warfare Agents (Third Edition), Gupta, Ramesh C. (ur.). London: Academic Press, 2020. str. 829-841.

Radovi u časopisima:

  1. Zandona, Antonio; Zorbaz, Tamara; Miš, Katarina; Pirkmajer, Sergej; Katalinić, Maja. Cytotoxicity-related effects of imidazolium and chlorinated bispyridinium oximes in SH-SY5Y cells. Arhiv za higijenu rada i toksikologiju, 73 (2022), 277-284. [IF=2.078, Q4]
  2. Gašo Sokač, Dajana; Zandona, Antonio; Roca, Sunčica; Vikić-Topić, Dražen; Lihtar, Gabriela; Maraković, Nikola; Bušić, Valentina; Kovarik, Zrinka; Katalinić, Maja. Potential of vitamin B6 dioxime analogues to act as cholinesterase ligands. International journal of molecular sciences, 23 (2022), 21; 13388, 18 doi:10.3390/ijms232113388. [IF=6.208, Q1]
  3. Zorbaz, Tamara; Malinak, David; Hofmanova, Tereza; Maraković, Nikola; Žunec, Suzana; Maček Hrvat, Nikolina; Andrys, Rudolf; Psotka, Miroslav; Zandona, Antonio; Svobodova, Jana et al. Halogen substituents enhance oxime nucleophilicity for reactivation of cholinesterases inhibited by nerve agents. European journal of medicinal chemistry, 238 (2022), 114377, 16 doi:10.1016/j.ejmech.2022.114377. [IF=6.514, Q1]
  4. Matošević, Ana; Radman Kastelic, Andreja; Mikelić, Ana; Zandona, Antonio; Katalinić, Maja; Primožič, Ines; Bosak, Anita; Hrenar, Tomica. Quinuclidine-Based Carbamates as Potential CNS Active Compounds. Pharmaceutics, 13 (2021), 3; 420, 15 doi:10.3390/pharmaceutics13030420. [IF=5.215, Q1]
  5. Zandona, Antonio; Jagić, Karla; Dvoršćak, Marija; Madunić, Josip; Klinčić, Darija; Katalinić, Maja. PBDEs found in house dust impact human lung epithelial cell homeostasis. Toxics, 10 (2022), 97-112 doi:10.3390/toxics10020097. [IF=4.146, Q2]
  6. Zandona, Antonio; Maraković, Nikola; Mišetić, Petra; Madunić, Josip; Miš, Katarina; Padovan, Jasna; Pirkmajer, Sergej; Katalinić, Maja. Activation of (un)regulated cell death as a new perspective for bispyridinium and imidazolium oximes. Archives of toxicology, 95 (2021), 2737-2754 doi:10.1007/s00204-021-03098-w. [IF=5.153, Q1]
  7. Jurič, Andreja; Zandona, Antonio; Tariba Lovaković, Blanka; Rašić, Dubravka; Pizent, Alica; Kozina, Goran; Katalinić, Maja; Lucić Vrdoljak, Ana; Brčić Karačonji, Irena. Cytotoxic, genotoxic, and oxidative stress-related effects of lysergic acid diethylamide (LSD) and phencyclidine (PCP) in the human neuroblastoma SH- SY5Y cell line. Arhiv za higijenu rada i toksikologiju, 72 (2021), 4; 333-342. [IF=1.948, Q3]
  8. Matošević, Ana; Radman Kastelic, Andreja; Mikelić, Ana; Zandona, Antonio; Katalinić, Maja; Primožič, Ines; Bosak, Anita; Hrenar, Tomica. Quinuclidine-Based Carbamates as Potential CNS Active Compounds. Pharmaceutics, 13 (2021), 3; 420, 15 doi:10.3390/pharmaceutics13030420. [IF=6.321, Q1]
  9. Zandona, Antonio; Lihtar, Gabriela; Maraković, Nikola; Miš, Katarina; Bušić, Valentina; Gašo-Sokač, Dajana; Pirkmajer, Sergej; Katalinić, Maja. Vitamin B3-based biologically active compounds as inhibitors of human cholinesterases. International Journal of Molecular Sciences (2020). doi:10.3390/ijms21218088 [IF=4.556, Q1]
  10. Zandona, Antonio; Katalinić Maja. Nicotinic acetylcholine receptors: Diversity and physiological importance for neurodegenerative disorders and development of organophosphate  antidotes. Periodicum Biologorum (2020). U postupku objavljivanja [IF=0.883, Q3]
  11. Zandona, Antonio; Katalinić, Maja; Šinko, Goran; Radman Kastelic, Andreja; Primožič, Ines; Kovarik, Zrinka. Targeting Organophosphorus Compounds Poisoning by Novel quinuclidine-3 Oximes: Development of Butyrylcholinesterase-Based Bioscavengers. Archives of toxicology (2020). doi:10.1007/s00204-020-02811-5 [IF = 5.059, Q1]
  12. Klinčić, Darija; Herceg Romanić, Snježana; Katalinić, Maja; Zandona, Antonio; Čadež, Tena; Matek Sarić, Marijana; Šarić, Tomislav; Aćimov, Dejan. Persistent organic pollutants in tissues of farmed tuna from the Adriatic Sea. Marine Pollution Bulletin (2020), 158:111413, 7 doi:10.1016/j.marpolbul.2020.111413 [IF = 4.049, Q1]
  13. Zorbaz, Tamara; Mišetić, Petra; Probst, Nicolas; Žunec, Suzana; Zandona, Antonio; Mendaš, Gordana; Micek, Vedran; Maček Hrvat, Nikolina; Katalinić, Maja; Braïki, Anissa et al. Pharmacokinetic evaluation of brain penetrating morpholine-3-hydroxy-2-pyridine oxime as an antidote for nerve agent poisoning. ACS Chemical Neuroscience (2020), 11(7):1072-1084. doi:10.1021/acschemneuro.0c00032 [IF = 4.486, Q1]
  14. Zorbaz et al. Pyridinium oximes with ortho-positioned chlorine moiety exhibit improved physico- chemical properties and efficient reactivation of human acetylcholinesterase inhibited by several nerve agents. Journal of Medicinal Chemistry, (2018), 61(23):10753-10766. doi:10.1021/acs.jmedchem.8b01398 [IF = 6.253, Q1].

Ostale publikacije su dostupne na poveznici

https://www.bib.irb.hr/pregled/projekti/HRZZ-UIP-2017-05-7260?report=1

Predavanja:

  1. Katalinić, Maja. Where we are going from here? Symposium Cell-Based Research in Toxicology and Drug Design. 2023.
  2. Vrhovac Madunić, Ivana. Interaction of renal and hepatic organic cation transporters (OCT) with oximes. Symposium Cell-Based Research in Toxicology and Drug Design. 2023.
  3. Žunec, Suzana; Katalinić Maja. Metabolic stability as a challenge facing drug oriented research. Symposium Cell-Based Research in Toxicology and Drug Design. 2023.
  4. Lulić, Ana-Marija. Characterization of lysophospholipase PNPLA7 as a potential target for drug development. Symposium Cell-Based Research in Toxicology and Drug Design. 2023.
  5. Zandona, Antonio. Structure – cytotoxicity relationship of cholinesterase-based ligands Symposium Cell-Based Research in Toxicology and Drug Design. 2023.
  6. Katalinić, Maja. Molecular mechanisms underlying the toxicity of antidotes and potential drugs – HrZZ-UIP-2017-05-7260. Symposium Cell-Based Research in Toxicology and Drug Design. 2023.
  7. Zandona, Antonio; Maraković, Nikola; Katalinić Maja. Oximes developed as antidotes for organophosphates present a scaffold for new research(es) candidates. Book of abstracts of 6th Mini Symposium of Section of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry. Zagreb, 2022. str. 2-2.
  8. Žunec, Suzana; Vadlja, Donna; Zandona, Antonio; Ramić, Alma; Primožič, Ines; Katalinić, Maja. Cell response to N-alkyl quaternary quinuclidine oxime treatment. 11th International Congress of the Turkish Society of Toxicology : Abstract Book, Basran, Nursen (ur.). Antalya, 2022. str. 64-64.
  9. Maja Katalinić: Aktivacija (ne)programirane stanične smrti kao nova perspektiva istraživanja djelovanja oksima. 7. simpozij Apoptoza i novotvorine, Zagreb, 2021.
  10. Zandona, Antonio; Miš, Katarina Miš; Pirkmajer, Sergej; Katalinić, Maja. Cytotoxic effects of vitamin B3 derivatives in cultured cells // Book of Abstracts of the 6th Croatian Congress of Toxicology with International Participation CROTOX 2021 / Lyons, Daniel M. (ur.). Zagreb: Arh Hig Rada Toksikol 2021 ; 72(Suppl. 1), 2021. str. 32-32
  11. Katalinić, Maja; Zandona, Antonio; Madunić, Josip; Vrhovac Madunić, Ivana; Miš, Katarina; Pirkmajer, Sergej. 3rd SYMPOSIUM & WORKSHOP “Skeletal muscle research – from cell to human 2019”: Neural and muscle cells in organophosphorus compound antidote research“, 26-28.05.2019. Ljubljana, Slovenija
  12. Katalinić Maja. Molecular mechanisms underlying the toxicity of antidotes and potential drugs. Workshop: „Reactivators and Medical Countermeasures against Nerve Agents and Pesticides“, 14-16.05.2018., Zagreb, Hrvatska. Arhiv za higijenu rada i toksikologiju 2018; 69:A32-A43.

Popularizacija znanosti

  1. Zandona Antonio, (Bio)kemija protuotrova, 30.1.2023 3rd and 4th grade of the Pakrac Secondary School, Pakrac.

2. Lulić Ana-Marija i Zandona Antonio, Dan karijera na PMF-u, WorkIn’ Science – WISe, 03.11.20121., PMF, Zagreb., http://wise.pmf.unizg.hr/

3. Katalinić Maja, Izazovi u istraživanju protuotrova pri trovanju organofosfornim spojevima (bojnim otrovima), Stručni skup AZOO, prezentacija, 8.7.2020. Zagreb

4. Katalinić Maja, Od fosfatne kiseline do bojnih otrova, IMIMobil 2019, prezentacija, Dani otvorenih vrata IMI 2019, 22.3.2018. Karlovac https://www.imi.hr/hr/2019/04/04/imimobil-je-krenuo/

5. Ivana Vrhovac Madunić, Molekularna toksikologija na IMI-ju, prezentacija, Sveučilišni tjedan karijera, na Odjelu za biologiju Sveučilišta J. J. Strossmayer, 14.05.2019. Osijek. Poveznica

6. Katalinić, Maja, Sarin, VX, Novichok – zašto su još uvijek prijetnja? Dani strukovnih nastavnika, 22-24.10.2018. Šibenik, Hrvatska. https://danistrukovnihnastavnika2018.weebly.com/

7. Zandona, Antonio, Mehanizam toksičnosti ksenobiotika i potencijalnih lijekova, Dan karijera na PMF-u, WorkIn’ Science – WISe, 07.11.2018., PMF, Zagreb., http://wise.pmf.unizg.hr/


Predavači i predstavnici na Danima karijera na PMF-u, WorkIn’ Science – WISe

8. Antonio Zandona, Molekularni mehanizmi toksičnosti protuotrova i potencijalnih lijekova Znanstveni razgovori mladih, mini simpozij IMI, 21.11.2018., Zagreb, https://www.imi.hr/hr/2018/13/11/znanstveni-razgovori-mladih/

9. Antonio Zandona, Maja Katalinić, Molekularni mehanizmi toksičnosti protuotrova i potencijalnih lijekova, Gostovanje u emisiji o znanosti Treći element na HTV3, 12.12.2018. u epizodi pod nazivom “Pazi, otrov!”, https://www.youtube.com/watch?v=QcRg3gCQpG4,

10. Antonio Zandona, Maja Katalinić, Ivana Vrhovac, Putovanje po stanicama, Znanstveni kolačići, prezentacija, Dani otvorenih vrata IMI 2018, 27. i 28.3.2018. https://www.imi.hr/dov2018/program/

Priznanja

  1. Lulić Ana-Marija: Stipendija za sudjelovanje na „Congress of Croatian Society of Biochemistry and Molecular Biology“, Brela, Hrvatska (2022)
  2. Zandona Antonio – FEBS Stipendija za sudjelovanje na 25. IUBMB, 46. FEBS i 15. PABMB kongresu, Lisabon, Portugal (2022)
  3. Zandona Antonio: Stipendija za sudjelovanje na 6. Hrvatskom kongresu toksikologije sa internacionalnim sudjelovanjem, Rabac, Hrvatska (2021)
  4. Zandona Antonio: Nagrada IMI za najmanje 3 izvorna znanstvenih radova na kojima je djelatnik prvi autor, a koji su objavljeni u prethodnoj kalendarskoj godini u časopisima indeksiranim u bazi Web of Science, Zagreb (2020)
  5. Zandona Antonio: EMBO stipendija za usavršavanje, Institut za Molekularnu Medicinu, Lisabon, Portugal (2020)
  6. Zandona Antonio: Nagrada za najbolji poster na „Simpoziju studenata doktorskih studija PMF-a 2020.“, Zagreb, Hrvatska (28.2.2020.)
  7. Zandona Antonio: Nagrada za poster na “Congress of Croatian Society of Biochemistry and Molecular Biology”, Lovran, Hrvatska (25.-28.9.2019.)
  8. Zandona Antonio: 2. nagrada za „Communication Challenge presentation“ na FEBS Network 19thFEBS Young Scientists’ Forum (YSF), Krakow, Poljska (3.-6.7.2019.)
  9. Zandona Antonio: Stipendija za sudjelovanje na 19thFEBS Young Scientists’ Forum (YSF) i 44nd FEBS Congress “From molecules to cells and back”, Krakow, Poljska (3.-11.7.2019.)
  10. Zandona Antonio: Stipendija za sudjelovanje na 13thInternational Meeting on Cholinesterases and the 7th International Conference on Paraoxonases, Hradec Králové, Češka Republika, 2018.

Doktorske disertacije

  1. Antonio Zandona: Odnos strukture i citotoksičnosti oksimskih reaktivatora fosfilirane acetilkolinesteraze. Prirodoslovno-matematički fakultet, Zagreb (14.6.2021.)

Diplomski radovi

  1. Gabriela Lihtar: Utjecaj promjene strukture derivata nikotinamida na inhibiciju kolinesteraza i citotoksičnost. Prirodoslovno-matematički fakultet, Zagreb (28.2.2020.)
  2. Dunja Kureljak: Citotoksični učinak imidazolijevih spojeva na stanice raka prostate. Prirodoslovno-matematički fakultet, Zagreb (29.9.2021.)

Nagrada za poster na “Congress of Croatian Society of Biochemistry and Molecular Biology”, Lovran, Hrvatska (25.-28.9.2019.)

Kratko predstavljanje istraživanja na 19th FEBS Young Scientists’ Forumu i druženje na 44nd FEBS Congress “From molecules to cells and back”, Krakow, Poljska (3.-11.7.2019.)

Dodatne aktivnosti tijekom projekta

Katalinić Maja:
Tajnica Hrvatskog društva za biokemiju i molekularnu biologiju, HDBMB (2017.-)
Član Odbora za znanost i društvo HDBMB-a (2017.-)
Član Organizacijskog Odbora FEBS2020, Ljubljana, Slovenia
Chair FEBS Young Scientits’ Forum 2020, Lovran, Croatia

Lulić Ana-Marija:
Usavršavanje na Institutu za Patofiziologiju, Ljubljana, Slovenija (2021.)
Usavršavanje na Institutu za Patofiziologiju, Ljubljana, Slovenija (2022.)

Zandona Antonio:
Usavršavanje na Institutu za Molekularnu Medicinu, Lisabon, Portugal (2021.)
Usavršavanje na Institutu za Patofiziologiju, Ljubljana, Slovenija (2019.)
Usavršavanje na Institutu za Anatomiju, MF, Ljubljana, Slovenija (2019.)
Predstavnik asistenata u Znanstvenom Vijeću Instituta (2018.-2020.)

Madunić Josip:
Poslijedoktorsko usavršavanje na UCONN-u Connecticut, SAD (2019.-2020.)

Vrhovac Madunić Ivana:
Usavršavanje na UCONN-u Connecticut, SAD (2019.-2020.)
Usavršavanje na Nacionalnom Institutu za Biologiju, Ljubljana, Slovenija (2022.)