Fiziološki i stereokemijski važni kompleksi bakra(II) s aminokiselinama: molekulsko modeliranje kombinirano s eksperimentalnim istraživanjima – CopperAminoAcidates

GLAVNI ISTRAŽIVAČ:
Jasmina Sabolović, Institut za medicinska istraživanja i medicinu rada, Zagreb
(jasmina.sabolovic@imi.hr)

OSTALI SURADNICI:
Jelena Pejić (Budimčić), Institut za medicinska istrazivanja i medicinu rada, Zagreb (jbudimcic@imi.hr)
Marijana Marković (marijana.markovic@zg.t-com.hr) (do 1.11.2017.)
Draginja Mrvoš-Sermek, Sveučilište u Zagrebu, Prirodoslovno-matematički fakultet (mrvos@chem.pmf.hr) (do 12.9.2018.)
Gábor Szalontai, University of Pannonia, Veszprém, Mađarska (Szalontai.Gabor@solidnmr.hu)
Michael Ramek, Graz University of Technology, Graz, Austrija (michael.ramek@tugraz.at)
Darko Vušak, Sveučilište u Zagrebu, Prirodoslovno-matematički fakultet (dvusak@chem.pmf.hr) (od 24.9.2018.)

Trajanje projekta: 1.9.2015. – 28.2.2020.

Sažetak
Kompleksi bis(amino acidato)bakra(II), Cu(aa)2, poznati su još od druge polovice 19. stoljeća, ali su njihova intenzivnija strukturna istraživanja započela 60-tih godina prošlog stoljeća i još uvijek traju. Ta su istraživanja motivirana činjenicama da Cu(aa)2 (1) jesu biološki važni jer sudjeluju u skladištenju i prijenosu bakra do mjesta u organizmu gdje u optimalnim koncentracijama taj esencijalan element ima važne fiziološke uloge, (2) mogu biti pogodni kao modelni spojevi za vezivna mjesta bakra u metaloproteinima, te (3) jesu stereokemijski zanimljivi spojevi. Bis(L-histidinato)bakar(II), Cu (L-His)2, i trojni bis-kompleksi bakra(II) s L-histidinom i ostalim L-aminokiselinama (ponajprije L-glutaminom, L-treoninom, L-argininom, a neka istraživanja sugeriraju L-cistein) određeni su kao prevladavajući Cu(aa)2 u krvi. Stereokemijski i stereoselektivno, Cu(aa)2 su vrlo zanimljiva skupina spojeva zbog (1) raznolikosti oblika koordinacijskog poliedra bakra(II), i (2) sposobnosti aminokiselina da se vežu s bakrom(II) u trans– ili cis-konfiguraciji. Trans– i cis-izomeri mnogih Cu(aa)2 identificirani su kao istodobno prisutni u vodenim otopinama pomoću 14N superhiperfine strukture u spektrima elektronske paramagnetske rezonancije. Mjerenja spektara 13C i 2H NMR pri brzoj vrtnji uzoraka trans– i cis-bis(L-valinato)bakra(II) u čvrstom stanju pod magičnim kutom (engl. Magic Angle Spinning Solid-state NMR, MAS ssNMR) sugerirala su statičnost izopropilnih skupina u trans-izomeru i brzo mijenjanje njihovih položaja (time i različite konformacije) u cis-izomeru čak i na sobnoj temperaturi (Szalontai et al, Eur J Inorg Chem 2014: 3330). Na izmjene između cis– i trans-konfiguracija može utjecati sastav otopine mijenjanjem omjera različitih otapala. Stoga cis-trans izomerija zahtijeva dodatna istraživanja da bi se dobio potpuniji uvid u čimbenike koji ju uzrokuju.
Unatoč intenzivnim eksperimentalnim istraživanjima fizioloških Cu(aa)2 posljednjih 40 godina, većina istraživanja dala je informacije samo o prvoj koordinacijskoj sferi bakra(II) (odnosno, broju atoma dušika vezanih s bakrom(II) i njihovim cis ili trans položajima) dok je njihova kompletna geometrija u otopinama uglavnom nepoznata. Naprotiv, potpuni podaci o strukturi mogu se dobiti metodama molekularnog modeliranja, kao što su kvantno-kemijska metoda teorije funkcionala gustoće (engl. Density Functional Theory, DFT), molekulska mehanika (MM) i molekulska dinamika (MD). Naše je istraživanje Cu(L-His)2 primjenom DFT prvo razjasnilo strukturu tog fiziološkog spoja u vodenoj otopini pri fiziološkim uvjetima (Marković et al., Eur J Inorg Chem 2014: 198). Naši računalni rezultati dobiveni s vakuumskim MM poljem sila FFWa-SPCE (Sabolović et al., J Chem Theory Comput 2009, 5: 1940) (kojim se mogu modelirati kompleksi bakra(II) s alifatskim aminokiselinama u vakuumu, vodenoj otopini i kristalu s jednakim skupom funkcija potencijalne energetskih i empirijskih parametara) doprinijeli su razumijevanju eksperimentalnih podataka i procesa na molekulskoj razini u vodenoj otopini, koji su utjecali na cis-trans izomeriju i kristalizaciju specifičnih izomera i/ili konformera.
Budući da je interes za istraživanje bakrovih kompleksa kao antiproliferacijskih spojeva znatno porastao u posljednjih nekoliko godina, detaljna fizikalno-kemijska karakterizacija je prvi nužan korak u razvoju lijekova. Nastavljajući se na naša prethodna istraživanja, glavni je cilj projekta dobiti nove rezultate o fizikalno-kemijskim svojstvima (strukture, energije, vibracije, cis-trans izomerija, konformacijske promjene) u različitim okruženjima (vakuumu, vodenoj otopini, kristalu) izabranih Cu(aa)2 zbog njihove biološke važnosti i stereokemijske raznolikosti primjenom metoda molekulskog modeliranja (DFT, MM, MD) i eksperimentalnih metoda (rendgenska strukturna analiza, spektroskopija NMR u čvrstom stanju). Kombiniranjem tim metoda može se pridonijeti rješavanju još uvijek neriješenih pitanja točne geometrije u otopini i čvrstom stanju i procesa na molekulskoj razini.

POPIS PUBLIKACIJA

ZNANSTVENI RADOVI

  1. Marković, Marijana; Ramek, Michael; Loher, Claudia; Sabolović, Jasmina: THE IMPORTANT ROLE OF THE HYDROXYL GROUP ON THE CONFORMATIONAL ADAPTABILITY IN BIS(L-THREONINATO)COPPER(II) COMPARED TO BIS(L-ALLO-THREONINATO)COPPER(II): QUANTUM CHEMICAL STUDY, Inorg. Chem. 2016, 55(15), 7694-7708. [IF (2015) = 4.820, Q1] https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.inorgchem.6b01157
  2. Ramek, Michael; Marković, Marijana; Loher, Claudia; Sabolović, Jasmina: PRONOUNCED CONFORMATIONAL FLEXIBILITY OF PHYSIOLOGICAL (L-HISTIDINATO)(L-THREONINATO)COPPER(II) IN AQUEOUS SOLUTION DISCLOSED BY A QUANTUM CHEMICAL STUDY, Polyhedron 2017, 135, 121-133. (http://authors.elsevier.com/a/1VQi8_6JtpgcSR; http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S027753871730459X) [IF (2016) = 1.926, Q2]
  3. Sabolović, Jasmina; Ramek, Michael; Marković, Marijana: CALCULATING THE GEOMETRY AND RAMAN SPECTRUM OF PHYSIOLOGICAL BIS(L-HISTIDINATO)COPPER(II): AN ASSESSMENT OF DFT FUNCTIONALS FOR AQUEOUS AND ISOLATED SYSTEMS, J. Mol. Model. 2017, 23, 290. http://doi.org/10.1007/s00894-017-3448-z [IF (2016) = 1.425, Q3] http://em.rdcu.be
  4. Pejić, Jelena; Vušak, Darko; Szalontai, Gábor; Prugovečki, Biserka; Mrvoš-Sermek, Draginja; Matković-Čalogović, Dubravka; Sabolović, Jasmina: DISORDER AT THE CHIRAL CΑ CENTER AND ROOM-TEMPERATURE SOLID-STATE CISTRANS ISOMERIZATION; SYNTHESIS AND STRUCTURAL CHARACTERIZATION OF COPPER(II) COMPLEXES WITH d-ALLO,l-ISOLEUCINE. Cryst. Growth Des. 2018, 18, 5138-5154. https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.cgd.8b00589 [IF (2017) = 3.972, Q1]
  5. Ramek, Michael; Marković, Marijana; Mutapčić, Ilina; Pejić, Jelena; Sabolović, Jasmina: CONFORMATIONAL ANALYSES OF PHYSIOLOGICAL BINARY AND TERNARY COPPER(II) COMPLEXES WITH l-ASPARAGINE AND l-HISTIDINE; STUDY OF TRIDENTATE BINDING OF COPPER(II) IN AQUEOUS SOLUTION, poslano u časopis, 2019.

SAŽECI U ZBORNICIMA SAŽETAKA SA ZNANSTVENIH SKUPOVA
Pozvano izlaganje:

  1. Marković, Marijana; Ramek, Michael; Sabolović, Jasmina: A DENSITY FUNCTIONAL THEORY STUDY OF THE COORDINATION MODES OF PHYSIOLOGICAL BIS(L-HISTIDINATO)COPPER(II): THE IMPORTANCE OF INTERMOLECULAR INTERACTIONS, 1st International Caparica Christmas Conference on Translational Chemistry IC3TC 2015, Caparica – Almada (Lisabon), Portugal, 7-10. prosinca 2016., Book of Abstracts, p 60 (O 6A)-60 (ISBN: 978-989-99361-7-1).

Usmena izlaganje

  1. Marković, Marijana; Ramek, Michael; Loher, Claudia; Sabolović, Jasmina. WEAK INTRAMOLECULAR INTERACTIONS IN BIS(L-THREONINATO)COPPER(II) COMPARED TO BIS(L-ALLO-THREONINATO)COPPER(II). 3rd Symposium on Weak Molecular Interactions, Opole, Poland, 27-29 March 2017, Book of Abstracts, str. 46-47.
  2. Budimčić, Jelena; Ramek, Micheal; Sabolović, Jasmina: MECHANISMS OF CISTRANS ISOMERIZATION AND CΑ EPIMERIZATION OF (d-ALLO,l-ISOLEUCINATO)COPPER(II). 58th Sanibel Symposium, St. Simons Island, Sjedinjene Američke Države, 18-23. veljače 2018. 2018, Final Program
  3. Szalontai, Gábor; Sabolović Jasmina: ssNMR SPECTROSCOPY, CRYSTALLOGRAPHY AND COMPUTATION OF PARAMAGNETIC BIS AMINO ACID (ĸ2N,O) COPPER(II) COMPLEXES. A JOINT APPROACH. SMARTER6, Ljubljana, Slovenija, 2-6. rujna 2018. Book of Abstracts, str. 26.

Posteri:

  1. Marković, Marijana; Ramek, Michael; Loher, Claudia; Sabolović, Jasmina: QUANTUM CHEMICAL STUDY OF BIS(L-THREONINATO)COPPER(II) IN THE GAS PHASE AND AQUEOUS SOLUTION, ISTERH 2015 „Recent Advances in Trace Element Research in Health and Disease“, Srebreno, Hrvatska, 18-22. listopada 2015., J. Trace Elem. Med. Biol., Abstracts XI. ISTERH Conference, 2015, 32S1, 24. [IF (2015) = 2.550, Q3]
  2. Budimčić, Jelena; Sabolović, Jasmina. CONFORMATIONAL ANALYSIS OF THE BIS(D,L-ISOLEUCINATO)COPPER(II) COMPLEX IN AQUEOUS SOLUTION, 25. hrvatski skup kemičara i kemijskih inženjera s međunarodnim sudjelovanjem, Poreč, Hrvatska, 19. – 22. travnja 2017., Knjiga sažetaka, str. 113.
  3. Ramek, Michael; Marković, Marijana; Loher, Claudia; Sabolović, Jasmina. QUANTUM CHEMICAL CONFORMATIONAL ANALYSES UNVEIL CONFORMATIONAL FLEXIBILITY OF PHYSIOLOGICAL (L-HISTIDINATO)(L-THREONINATO)COPPER(II) IN AQUEOUS SOLUTION, 11th Triennale Congfress of the World Association of Theoretical and Computational Chemists – WATOC 2017, Munich, Germany, 27. kolovoza – 1. rujna 2017., Book of Abstracts with Scientific Program, PO2-34.
  4. Marković, Marijana; Ramek, Michael; Mutapčić, Ilina; Sabolović, Jasmina. CONFORMATIONAL ANALYSES OF BIS(L-ASPARAGINATO)COPPER(II) IN THE GAS PHASE AND IN AQUEOUS SOLUTION. 11th Triennale Congfress of the World Association of Theoretical and Computational Chemists – WATOC 2017, Munich, Germany, 27.9. – 1.8. 2017., Book of Abstracts with Scientific Program, PO2-145.
  5. Budimčić, Jelena, Ramek, Marković, Marijan; Mutapčić, Ilina; Sabolović, Jasmina: QUANTUM CHEMICAL STUDY OF (L-HISTIDINATO)(L-ASPARAGINATO)COPPER(II) IN THE GAS PHASE AND AQUEOUS SOLUTION. 17. ÖSTERREICHISCHE CHEMIETAGE 17th Austrian Chemistry Days Joint Meeting of the Swiss & Austrian Chemical Societies; Salzburg, Austija 25-28. Rujna 2017. Book of Abstracts str. PO-153.

PREDAVANJA
1. Szalontai, Gábor: STRUCTURE DETERMINATION OF STEREOISOMERS IN PARTIALLY ORIENTED AND SOLID PHASES BY 2H NMR, 16. lipnja 2016., organizator: IMI