Razvoj bioaktivnih molekula za tretman neurodegenerativnih bolesti – BioMol4ND

Voditelj projekta: Anita Bosak

Suradnici na projektu:

Ana Matošević, Dejan Opsenica, Suzana Žunec, Katarina Komatović, Sandra Šegan, Antonio Zandona, Zrinka Kovarik

HrZZ-IP-2020-02-9343

Trajanje: 1.1.2021.-31.12.2024.

Sažetak

Primarni cilj projekta je razvoj molekula koje mogu ublažiti simptome i usporiti napredovanje neurodegenerativnih bolesti (ND) koje utječu na neurone, primarno one u ljudskom mozgu, uzrokujući probleme s kretanjem i/ili mentalnim funkcioniranjem. Racionalno će se dizajnirati inhibitori kolinesteraza (ChE) koji se vežu u katalitičko i periferno mjesto aktivnog mjesta ChE, čime jedan spoj može istodobno utjecati na povećanje koncentracije acetilkolina u mozgu i inhibirati Abeta agregaciju. Spojevi sa zadovoljavajućim inhibicijom ChE kao primarnoj farmakofori, poslužili bi kao strukturne baze za MTDL (multi-target-directed-ligands) dizajn dodavanjem dodatnih farmakofora koje bi djelovale na druga obilježja demencije AD tipa (npr. oksidativni stres, homeostaza bimetala), što je primarni cilj projekta. Odredit će se sposobnost spojeva da inhibiraju BACE1 i Abeta agregaciju, prooksidativni/antioksidacijski kapacitet i citotoksičnost kako bi se utvrdila mogućnost njihove uporabe za liječenje ND. Razvoj tako dizajniranih spojeva imat će dva glavna smjera: razvoj CNS aktivnih i razvoj periferno aktivnih spojeva, ovisno o njihovoj sposobnosti prolaska krvno-moždane barijere. Razvoj MTDL lijekova koji istodobno djeluju na nekoliko obilježja AD je u prednosti prema razvoju lijekova koji djeluju na jedno od obilježja ND budući da osigurava dodatni farmakološki odgovor koji može sinergistički modulirati patološku kaskadu u neurodegeneraciji. Trenutno liječenje AD često je kombinacija postojećih lijekova ili uz dodatak onih koji djeluje na druga obilježja ND (npr. kelatori metala). Demencija AD tipa općenito pogađa ljude starije od 65 godina i upotreba velikog broja lijekova predstavlja teret za homeostazu organizma. S obzirom na veliki broj bolesnika koji će u budućnosti bit težak teret za javnozdravstveni sustav, lijekovi koji bi mogli ublažiti ili ukloniti simptome demencije, omogućujući pacijentima da u svakodnevnom životu budu neovisni o tuđoj pomoći, vrlo su potrebni.